Контактные линзы как инструмент контроля диабета: методы и сенсоры

Диагностическое устройство на основе контактных линз позволяет поместить биосенсор в непосредственной близости от глазной ткани и использовать слезную жидкость, которая, как известно, отражает патофизиологические изменения при некоторых системных и глазных заболеваниях, для мониторинга диабета. Технология биохимического считывания данных биомаркеров в слезах быстро развивается, позволяя включать в будущие диагностические контактные линзы либо электрохимические, либо оптические технологии считывания. Такой подход имеет явные преимущества по сравнению с прямым отбором образцов слез, так как контактная линза позволяет кумулятивно обнаруживать биомаркеры в период ношения, потенциально повышая чувствительность анализа.

При этом относительная большая площадь, занимаемая контактными линзами, несет в себе потенциал одновременного измерения концентрации различных биомаркеров. Будущие исследования, вероятно, будут сосредоточены на выявлении и уточнении ключевых биомаркеров для этих условий, определении специфичности и чувствительности биомаркеров для конкретных заболеваний, а также на разработке технологий сбора слез и измерения биомаркеров в них для того, чтобы такой анализ мог быть по-настоящему диагностическим. Это позволит использовать простые технологии на основе контактных линз, которые могут обеспечить раннюю диагностику системных заболеваний, таких как диабет, на ранних стадиях, что позволит быстро справляться с ними и улучшать клинические результаты.

Мы неоднократно писали о подобных разработках, начиная с завершившегося неудачей проекта компаний Google и Novartis, но пока ни одна команда разработчиков и ученых не достигла нужного результата. Причин этого много, и мы здесь не будем их подробно обсуждать. Данный обзор мы хотим посвятить краткому описанию существующих сенсорных технологий, которые могут использоваться в контактных линзах для мониторинга уровня сахара в крови.

Эффективный мониторинг и контроль уровня глюкозы в крови имеет решающее значение для лечения диабета и его осложнений. Слезная жидкость является потенциальным местом для неинвазивного мониторинга глюкозы в связи с ее относительной доступностью. Концентрация сахара в слезах у больных диабетом выше, чем у здоровых людей и биосенсоры на основе контактных линз потенциально могут использоваться для постоянного мониторинга уровня сахара.

Принцип обнаружения

Обнаружение глюкозы с помощью биосенсора можно разделить на оптические и электрохимические методы.

Оптический метод

Взаимодействие сенсора с глюкозой при этом методе приводит к колориметрическому или флуоресцентному изменению, которое измеряется с помощью внешнего считывающего устройства, такого как фотодетектор или смартфон. Оптические датчики относительно недороги и просты в изготовлении, так как они не требуют дополнительных встроенных схем для питания или связи. Тем не менее, оптическое обнаружение может быть несколько субъективным и склонным к ошибкам под влиянием таких элементов, как условия освещения и расстояние до детектора.

Электрохимический метод

Электрохимические датчики являются более сложными и требуют дополнительных микрокомпонентов, таких как источник питания, микропроцессор и антенна для внешней связи. Основополагающим механизмом обнаружения глюкозы в этих системах является окислительно-восстановительная реакция глюкозы катализатором с образованием перекиси водорода, которая затем окисляется на электроде для высвобождения свободных электронов. Электроны вырабатывают электрический ток, пропорциональный количеству глюкозы, присутствующей в системе. Катализатором может быть фермент, металл или другая молекула, связывающая глюкозу. Преимущества электрохимического подхода заключаются в том, что эти системы обладают высокой точностью и могут обеспечить непрерывный и бесшовный мониторинг уровня сахара в слезной жидкости в режиме реального времени. Эта концепция послужила толчком для нескольких стартап-компаний, которые попытались разработать так называемую "умную" контактную линзу, наиболее ярким примером такого решения является как раз проект Google и Novartis.

Типы сенсоров уровня сахара

В настоящее время различные разработчики пробуют использовать в контактных линзах несколько видов сенсора уровня сахара.

Датчики глюкозы на основе борной кислоты

Борные кислоты обратимо связываются с углеводами, особенно с такими молекулами, как глюкоза. Эти кислоты обладают уникальными оптическими свойствами при связывании с глюкозой, что приводит к изменению цвета или флуоресценции сенсора в зависимости от используемой конкретной производной борной кислоты.

Сенсоры глюкозы на основе конканавалина А

Конканавалин А - это лектиновый или углеводный связывающий белок. В отсутствие глюкозы конканавалин А в сенсоре связывается с лигандом, например, меченным флуоресцирующим декстраном, и производит минимальную флуоресценцию. В присутствии глюкозы лиганд смещается и вместо этого с этим белком связывается глюкоза, что приводит к увеличению флуоресценции. Уровень флуоресценции связан с количеством присутствующей глюкозы, и ее можно измерить, например с помощью ручного флуорометра.

Ферментные сенсоры глюкозы

Сенсор использует фермент глюкозооксидазу, который специально нацелен на глюкозу, и обладает как высокой чувствительностью, так и селективностью. В присутствии воды и кислорода фермент преобразует глюкозу в глюконовую кислоту и перекись водорода. Затем перекись водорода окисляется на аноде электрохимического зонда для получения тока, соответствующего количеству глюкозы в растворе. Значительное преимущество ферментных сенсоров заключается в их специфичности для данной молекулы, но проблема заключается в интеграции микроэлектронных компонентов в платформу контактной линзы. Другие недостатки связаны со стабильностью, особенно при длительном хранении, а также с тем, что методы стерилизации, обычно применяемые в производстве контактных линз (например, автоклавирование), как правило, денатурируют ферменты.

Сенсоры глюкозы на основе металлов

Проблемы стабильности, связанные с ферментными сенсорами, могут быть преодолены с помощью таких металлов, как платина, золото, окись меди, цинк, окись никеля и дисульфид молибдена. Однако эти датчики менее специфичны и чувствительны к глюкозе, чем ферменты, такие как глюкозооксидаза.

Проблемы, связанные с сенсорами глюкозы для контактных линз

Помимо технических проблем, связанных с интеграцией сенсора (оптического или электрохимического) в контактную линзу, другие проблемы также ставят под сомнение жизнеспособность этих устройств. Между изменениями уровня глюкозы в крови и уровня глюкозы в слезной жидкости существует задержка примерно в 20 минут. Для пациентов с инсулинозависимым диабетом, которым требуется информация в реальном времени для точного расчета и введения инсулина во избежание гипер- и гипогликемии, расхождение между уровнем глюкозы в крови и слезах может привести к летальному исходу. Таким образом, для лиц, страдающих тяжелым диабетом, в качестве единственного прибора для мониторинга уровня сахара нельзя полагаться на сенсор глюкозы на основе контактных линз, который отображает только уровень глюкозы в слезах. Кроме того, у таких устройств могут быть также проблемы на рынке, связанные с их стоимостью и практичностью, а также с нормативными препятствиями для получения разрешения на использование таких диагностических устройств.

Первоначальный ажиотаж по поводу коммерциализации сенсора уровня сахара на основе контактных линз ослабел с тех пор, как Google и Novartis остановили в 2018 г. работу своего совместного предприятия, ссылаясь на целый ряд технических проблем. Тем не менее, перспективы остаются положительными, так как технологии в области биосенсоров, микроэлектроники и нанотехнологий постоянно развиваются.

Современные разработки контактных линз для диабетиков

Несмотря на все вышеупомянутые, казалось бы трудно преодолимые проблемы, разработки контактных линз для диабетиков продолжаются, причем некоторые из таких групп ученых испытывают новые методы детектирования уровня сахара, которые позволяют обойти эти трудности.

Недавно группа исследователей из корейского Пхоханского университета науки и технологии разработала технологию, позволяющую диагностировать сахарный диабет и лечить диабетическую ретинопатию просто с помощью "умных" контактных линз с встроенными в них светодиодами. С помощью этой технологии существенно упрощается, по мнению разработчиков, разработка носимых диагностических и терапевтических устройств для лечения сахарного диабета.

Исследовательская группа успешно разработала "умную" контактную линзу, которая может измерять концентрацию глюкозы в конъюнктивальных кровеносных сосудах, анализируя излучение в ближнем инфракрасном диапазоне. С помощью такого устройства при его тестировании им удалось диагностировать диабет.

Кроме того, исследования подтвердили, что при многократном облучении глаз с помощью этих контактных линз наблюдается значительное снижение ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов) в сетчатке глаза, и доказали клиническую целесообразность использования "умных" светодиодных контактных линз для лечения диабетической ретинопатии.

В 2018 году другая группа ученых из Кореи (из Национального института науки и технологии Ульсан) разработала "умные" контактные линзы, которые способны обеспечивать мониторинг уровня сахара за счет анализа слезной жидкости.

Это первая подобная система, которая использует дисплейный пиксель для мониторинга глюкозы. Ученые смогли внедрить три основных компонента в гибкую и прозрачную наноструктуру - сенсор сахара, микросхему для беспроводной передачи энергии и дисплейный пиксель. Пиксель в реальном времени получает данные сенсора, исключая таким образом необходимость во внешнем оборудовании для измерения уровня сахара, и реагирует на нее. Когда система определяет, что уровень глюкозы вышел за пределы определенных границ, этот пиксель отключается, сигнализируя таким образом пользователю.

Американские исследователи из Государственного университета штата Орегон работают над интеграцией биосенсоров на основе металлов в контактные линзы. В этой технологии используется оксид индия, галлия и цинка, недавно разработанный полупроводниковый материал, уже играющий большую роль в потребительской электронике. Этот материал может использоваться для создания прозрачных полевых транзисторов, содержащих глюкозооксидазу - фермент, который взаимодействует с сахаром.

Первые опыты показали, что прозрачная пленка из этого материала способна определять очень малую концентрацию сахара, именно такую, которая характерна для слезной жидкости человека.

По материалам Nanoverk, Contact Lens Journal, MobiHealth News, Fierce Biotech.