Прогнозирование и дистанционный мониторинг эпилептических припадков на основе изменений вегетативной регуляции и двигательной активности

Лебедев Г.С., Шадеркин И.А., Шадеркина А.И., Нагорняк А.В.

• Лебедев Г.С. – д.т.н., профессор, заведующий кафедрой информационных и интернет-технологий Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова; заведующий отделом инновационного развития и научного проектирования ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» МЗ РФ,  AuthorID 144872

• Нагорняк А.В. – студент 6 курса Института клинической медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовского университета), nagartem@gmail.com

• Шадеркин И.А. – к.м.н., заведующий лабораторией электронного здравоохранения Института цифровой медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет); AuthorID 695560

• Шадеркина А.И. – студентка 1го курса Института клинической медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовского университета), SPIN-код автора 1046-4039

ВВЕДЕНИЕ

Эпилепсия – актуальная медицинская и социальная проблема. Сегодня в мире заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения. В настоящее время эпилепсией болеют более 70 миллионов человек [1]. Эпилептические припадки являются потенциально опасными, поскольку они могут привести к осложнениям, включая травмы, эпилептический статус, внезапную смерть при эпилепсии (ВСПЭ) [2, 3]. Раннее выявление и прогнозирование эпилептических припадков может свести к минимуму осложнения и улучшить качество лечения. Динамика показателей вегетативной нервной системы, таких как изменения работы сердечно-сосудистой системы, дыхания, сатурация крови, а также специфическая двигательная активность, присущая припадку, может быть использована для выявления судорог. Приступы зачастую вызывают вегетативные изменения, особенно если задействованы вегетативные центры. Наиболее частым является повышение симпатического тонуса, явными показателями которого являются изменения работы сердца, электродермальной активности [3]. Иктальная тахикардия, распространенность которой колеблется от 80 до 100%, является отличительным признаком судорожных припадков. Изменения вегетативных функций могут предшествовать характерным электроэнцефалографическим (ЭЭГ) изменениям на несколько секунд – минут [4,5]. Предиктальная тахикардия имеет частоту возникновения примерно одной трети приступов [6]. Что касается электродермальной активности, ее всплеск почти всегда сопутствует эпилептическим припадкам и наиболее выражен при генерализованных тонико-клонических приступах, отражая массивные симпатические разряды [7]. Также часто встречаются иктальные аритмии и апноэ, но они являются самоограничивающимися, в то время как постиктальные аритмии и апноэ могут приводить к ВСПЭ [8]. Следовательно, вегетативные изменения могут служить важным инструментом для прогнозирования, ранней диагностики припадков, облегчая своевременное вмешательство, тем самым предотвращая развитие осложнений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В базах данных PubMed и Google Scholar в течение января 2020 года систематически проводился поиск оригинальных исследований, подтверждающих эффективность алгоритма автоматического определения судорог на основе частоты сердечных сокращений (ЧСС), вариабельности сердечного ритма (ВСР), насыщения кислородом (SpO2), электродермальной активности (ЭДА), акселерометрии или их комбинация.

В качестве поисковых терминов использовалась последовательность синонимов для сочетаний слов «вегетативные изменения», «судороги» и «обнаружение». Исследования были изучены (N=103) и отобраны (N=38), если они отвечали следующим критериям: 1. исследования на людях; 2. сообщения о детях или взрослых с эпилепсией любого типа; 3. сообщение по крайней мере одного показателя эффективности [чувствительность, положительная прогностическая ценность (PPV), частота ложных срабатываний (ЧЛС) или задержка обнаружения (ЗО)].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 103 выявленных статей, было отобрано 38 исследований на основе названия и аннотации. После изучения полных текстов было отобрано 15 статей для дальнейшего анализа. В список отобранных статей были включены исследования иктальных изменений сердечного ритма [5, 9–12], ВСР [13–17], SpO2 [18,19], основанные на объединении акселерометрии и ЭДА [20, 21], SpO2, ЧСС и ЭДА [22].

ВСР

Все ВСР-ориентированные исследования основаны на ретроспективном анализе. В исследовании Pavei J и соавт. представили новую методологию прогнозирования приступов, основанную на анализе динамических изменений параметров ВСР и обнаружении различий между межприступными и предприступными периодами [13]. Анализ клинических данных 12 пациентов включал 34 судороги и 55,2 ч записи электрокардиограммы (ЭКГ). Для проверки ложноположительных результатов в час (ЛР/ч) были использованы данные 123,6 ч записи ЭКГ у здоровых людей. Метод позволил выявить надвигающиеся припадки от 5 минут до непосредственно перед началом клинического/электрического припадка с чувствительностью 94,1%. Скорость ЛР составила 0,49 ч. в записях пациентов с эпилепсией и 0,19 ч в записях здоровых людей.

В исследовании De Cooman T. и соавт. был также предложен новый алгоритм автоматического обнаружения судорог на основе ЭКГ с одним отведением, с использованием метода опорных векторов, обучающийся на данных других пациентов [14]. Алгоритм был протестирован на наборе данных, полученных от 17 пациентов с более чем 918 ч записи, и содержал 127 парциальных и генерализованных приступов. Алгоритм смог обнаружить 81,89% судорог при, в среднем, 1,97 ложных срабатываний в час.

В другом исследовании, основанном на ранней диагностике приступа с помощью ВСР, для анализа использовались линейные характеристики во временной и частотной области сигнала ВСР, таких как интервал RR (RRI), средняя частота сердечных сокращений (HR), высокая частота (HF) (0,15- 0,40 Гц) и низкочастотный (LF) (0,04-0,15 Гц), а также LF/HF [15]. Также был проведен количественный анализ особенностей графика Пуанкаре (соотношение SD1, SD2 и SD1/SD2). Сигнал ВСР был разделен на интервалы 5 минут. В каждом сегменте были извлечены линейные и нелинейные признаки, а затем количество каждого сегмента по сравнению с предыдущим сегментом с использованием порога. Изучив 11 пациентов, было выяснено, что во время судорог среднее отношение ЧСС, LF / HF и SD2 / SD1 значительно увеличилось, а RRI значительно снизилось. Существенные различия между двумя группами были выявлены по нескольким признакам ВСР. Предложенный алгоритм прогнозирования приступа, достиг чувствительности 88,3% и специфичности 86,2%.

В исследовании Fujiwara K. и соавт. предложили метод прогнозирования судорог на основе восьми признаков ВСР с использованием многомерного статистического управления процессом [16]. Предложенный метод применили к клиническим данным, собранным у 14 пациентов. В собранных данных 8 пациентов имели в общей сложности 11 пробуждающих преиктальных эпизодов, а общая продолжительность межприступных эпизодов составляла около 57 часов. Результаты применения предложенного метода продемонстрировали, что приступы в десяти из одиннадцати эпизодов можно было предсказать до начала приступа, то есть его чувствительность составляла 91%, а ЧЛС составляла около 0,7 раза в час.

Другое исследование семи взрослых с фокальной эпилепсией, в котором использовался частотно-временной анализ ВСР, показало чувствительность 96,4% при высоком ЧЛС (5,4/ч) [17].

АНАЛИЗ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

Частота сердечных сокращений контролировалось с помощью ЭКГ с одним или несколькими отведениями. В исследовании Leutmezer F. и соавт. изучили изменения работы сердца при переходе от преиктального в собственно иктальное состояние у 58 пациентов с фокальной эпилепсией [5]. С помощью ЭЭГ видео – мониторинга было зарегистрировано 145 судорог, при этом выяснено, что тахикардия с судорожным приступом имела место в 86,9% всех приступов, тогда как брадикардия была зарегистрирована только в 1,4%. В оставшихся 11,7% судорог не наблюдалось значительного изменения иктального ЧСС. Изменение ЧСС предшествовало возникновению ЭЭГ в 110 приступах, тогда как оно происходило одновременно (то есть в пределах одного сердечного сокращения) с началом ЭЭГ в 5 приступах и отставало от начала ЭЭГ в 30 приступах.

Изменения сердечного ритма, отслеживаемые у 10 пациентов с 104 припадками в исследовании, были обнаружены у 8 из 10 пациентов и у 50 из 104 судорог. Было установлено, что паттерны изменений сердечного ритма являются стереотипом для каждого отдельного пациента.

В двух тематических проспективных исследованиях использовалось устройство стимуляции блуждающего нерва (VNS). В первом исследовании была проведена оценка алгоритма анализа ЧСС с использованием устройства с фиксированным порогом чувствительности [10]. Сигналы тревоги генерировались, когда увеличение ЧСС превышало 50% от базового. Было обнаружено 11 из 12 судорог (чувствительность 92%), а также 128 ложных срабатываний (FAR 1,88/ч; 68 ч записи). Во втором исследовании того же устройства VNS сравнивались разные пороги ЧСС (≥ 20%, ≥ 40% и ≥ 60% от исходного уровня) у 16 взрослых с рефрактерной эпилепсией [11]. Более низкие пороги привели к более высокой чувствительности и более высокому FAR, чем более высокие пороги (например, чувствительность 59,3% и FAR 7,2 / ч для порога ≥ 20% против чувствительности 18,8% и FAR 0,5 / ч для порогов ≥ 60%).

В исследовании Vandecasteele K. и соавт. также обозначили ценность ЧСС для автоматического выявления эпилептических приступов и сравнили эффективность применения трех устройств: стационарного (больничного) аппарата ЭКГ, носимого аппарата ЭКГ, и носимого устройства фотоплетизмографии (ФПГ) [12]. В исследовании участвовало 11 пациентов при 701 ч. записи, у которых было зафиксировано 47 приступов. Этом наборе данных было выявлено, что 77% судорог сопровождались увеличением ЧСС. Для обнаружения судорог был использован алгоритм, разработанный в исследовании De Cooman T. и соавт. [14]. Согласно исследованию, наибольшая чувствительность (70%) была получена при носимой ЭКГ, тогда как чувствительность госпитальной ЭКГ составляла 57%. При использовании носимого ФПГ чувствительность составила всего 32%. Полученная ЧЛС для больничной ЭКГ 1,92 / ч., для носимой ЭКГ 2,11 / ч., носимой ФПГ 1,80 / ч.

АКСЕЛЕРОМЕТРИЯ, ЭЛЕКТРОДЕРМАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, САТУРАЦИЯ. ОБЪЕДИНЕНИЕ МЕТОДОВ

Иктальная гипоксемия отмечается в небольшой серии случаев и может способствовать ВСПЭ [18]. В этом исследовании стремились определить частоту и тяжесть гипоксемии у пациентов с фокальной эпилепсией. В общей сложности у 56 пациента были зарегистрированы 304 судороги, 51 из которых генерализировались. Пульсоксиметрия показала десатурацию ниже 90% в 101 (33,2%) из всех судорог с вторичным генерализацией или без нее, с 31 (10,2%) судорогами, сопровождающимися десатурацией ниже 80% и 11 (3,6%) судорогами ниже 70%. Средняя продолжительность десатурации ниже 90% составила 69,2± 65,2 с (47; 6–327). В подгруппе из 253 частичных припадков без вторичных генерализованных судорог 34,8% судорог имели десатурацию ниже 90%, 31,8% имели десатурацию ниже 80% и 12,5% имели десатурацию ниже 70%. Центральные апноэ или гипопноэ произошли с 50% из 100 судорог. Смешанные или обструктивные апноэ произошли с 9% этих приступов. Прирост концентрации углекислого газа был зарегистрирован у семи пациентов (19 приступов). Среднее увеличение концентрации углекислого газа по сравнению с исходным уровнем составило 18,6 ±17,7 мм рт. ст. (13,2; 2,8–77,8). В этих 19 припадках все кислородные десатурации ниже 85% сопровождались увеличением концентрации углекислого газа.

В другом исследовании Goldenholz DM. и соавт. у 45 пациентов зарегистрировано 193 припадка (32 генерализованных) при 7104 ч. записи [19]. Пороги тревоги 80–86% SpO2 выявили 63–73% всех генерализованных судорог и 20–28% всех очаговых судорог. Эти же пороговые значения приводили к 25–146 мин между ложными срабатываниями.

Используя мультимодальный подход, в исследовании Cogan D. и соавт. разработали трехэтапную методологию обнаружения как судорожных, так и несудорожных приступов с помощью мониторинга показателей SpO2, ЧСС и ЭДА [22]. Сбор данных производился у 10 пациентов при 336 ч. записи (26 приступов). Стадия I ищет и фиксирует параллельную активность вышеприведенных биосигналов. Стадия II ищет определенный паттерн, созданный этими тремя биосигналами. Для пациентов, у которых судороги не могут быть обнаружены на стадии II, стадия III обнаруживает судороги с помощью ЭЭГ с ограниченным каналом, используя не более трех электродов. Из 10 пациентов стадия I распознала все 11 припадков у семи пациентов, Стадия II выявила все 10 припадков у шести пациентов, а Стадия III выявила все припадки двух из трех проанализированных пациентов.

В исследовании Poh MZ. и соавт. разработали алгоритм автоматического обнаружения генерализованных тонико-клонических приступов с помощью наручного биосенсора, оснащенного акселерометром и датчиком электродермальной активности [20]. В поиск были включены 80 пациентов и 4213 ч. записи. Было выявлено 15 (94%) из 16 генерализованных тонико-клонических приступов от семи пациентов с 130 ложных срабатываний (0,74 в сутки).

Также, чтобы оценить полезность сочетания акселерометрии и ЭДА, сравнили производительность двух детекторов судорог. Один детектор включал функции из записей акселерометрии и ЭДА (оригинальный набор функций), а другой включал функции только из записей акселерометрии. Общая производительность была ниже, когда были включены только функции акселерометрии. Достигнутая оптимальная производительность составила 94% чувствительности при более высокой средней частоте ложных тревог 1,5 в сутки, по сравнению с детектором, использующим функции акселерометрии и ЭДА (0,74 раз в сутки).

Для того, чтобы доказать эффективность объединения ЭДА и акселерометрии для более чувствительного обнаружения приступов, было проведено и другое исследование Onorati F. и соавт., с большим количеством приступов и часов записи [21]. Были предложены два новых автоматических классификатора, а также сравнение их эффективности с алгоритмом, предложенным в исследовании Poh MZ. и соавт. [20]. В исследовании, в котором участвовало 69 пациентов, было зафиксировано 55 судорожных эпилептических припадков (шесть фокальных клонических приступов (ФКП) и 49 генерализованных тонико-клонических припадков (ГТКП) у 22 пациентов при 5928 ч. данных. Наиболее эффективным оказался классификатор III, который выявил 52 из 55 приступов, включая три ФКП (50%) и 48 ГТКП (97,9%), дал чувствительность 94,55%, а ЧЛС 0,2 события/сут. Классификатор II выявил 51 из 55 приступов (чувствительность = 92,73%), включая три (50%) ФКП и 48 (97,9%) ГТКП. Классификатор I, предложенный в исследовании Poh MZ. и соавт., обнаружил 46 из 55 приступов (чувствительность = 83,64%), включая три (50%) ФКП и 43 (87,7%) ГТКП [20]. У большинства пациентов была <1 ложная тревога каждые 4 дня, а у 90% пациентов ЧЛС была ниже, чем у них; во время отдыха не было ложных тревог. Кроме того, все обнаружения произошли до окончания припадка, обеспечивая разумную ЗО (медиана = 29,3 с, диапазон = 14,8-151 с).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе представлены различные методологии автоматического обнаружения эпилептических приступов, основанные на изменениях вегетативной нервной системы и анализе специфических двигательных феноменов, характерных для эпилепсии. Качества большинства исследований было низким из-за малых размеров выборки, коротких периодов наблюдения и высокой гетерогенности методов. Почти во всех исследованиях отсутствует долгосрочный амбулаторный мониторинг в реальном времени, необходимый для получения более надежных данных эффективности и результатов использования. Алгоритмы, основанные на ВСР, кажутся привлекательными, так как имеют высокую чувствительность (в среднем 90,4%) и относительно низкую ЧЛС (в среднем 2.14 / ч). То же самое касается методов с одновременным использованием акселерометрии и ЭДА, чувствительность которых в среднем достигла 94, 28%, а ЧЛС 0,47/сут. На примере этих же статей было доказано, что принцип мультимодальности значительно эффективнее унимодального подхода. Следовательно, объединение всех рассмотренных параметров в одном методе позволит достичь более высокой чувствительности и специфичности и максимально снизить частоту ложных срабатываний. Плюс ко всему разные методы дают различные результаты в зависимости от вида приступа, мультимодальные методы могут обеспечить решение этой проблемы [23]. Другим решением проблемы может быть персонализация и адаптация алгоритма [24, 25].

ВЫВОДЫ

Вегетативные изменения при эпилепсии, а также акселерометрия представляют собой привлекательный инструмент для прогнозирования и ранней диагностики эпилептических припадков. Мультимодальность алгоритма и его персонализация определенно повышает производительность метода. Для подтверждения качества этих методов долгосрочным наблюдением, а также для эффективного обнаружения судорог и возможности внедрения этих технологий в клиническую практику необходимо новое автоматическое устройство, которое будет регистрировать биомедицинские сигналы пациента в течение повседневной жизни. Важно, чтобы устройство было удобно носить как днем, так и ночью, следовательно было как можно более удобным и ненавязчивым.

ЛИТЕРАТУРА

1. Thijs RD, Surges R, O’Brien TJ, et al. Epilepsy in adults. The Lancet 2019; 393: 689–701. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32596-0.
2. Van Andel J, Thijs RD, de Weerd A, et al. Non-EEG based ambulatory seizure detection designed for home use: What is available and how will it influence epilepsy care? Epilepsy Behav 2016; 57: 82–89. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.01.003.
3. Devinsky O. Effects of Seizures on Autonomic and Cardiovascular Function. Epilepsy Curr 2004; 4: 43–46. doi: 10.1111/j.1535-7597.2004.42001.x
4. Zijlmans M, Flanagan D, Gotman J. Heart Rate Changes and ECG Abnormalities During Epileptic Seizures: Prevalence and Definition of an Objective Clinical Sign. Epilepsia 2002; 43: 847–854. doi: 10.1046/j.1528-1157.2002.37801.x.
5. Leutmezer F, Schernthaner C, Lurger S, et al. Electrocardiographic Changes at the Onset of Epileptic Seizures. Epilepsia 2003; 44: 348–354. doi: 10.1046/j.1528-1157.2003.34702.x.
6. Bruno E, Biondi A, Richardson MP. Pre-ictal heart rate changes: A systematic review and meta-analysis. Seizure 2018; 55: 48–56. doi: 10.1016/j.seizure.2018.01.003
7. Ming-Zher Poh, Loddenkemper T, Swenson NC, et al. Continuous monitoring of electrodermal activity during epileptic seizures using a wearable sensor. In: 2010 Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology. Buenos Aires: IEEE, pp. 4415–4418. doi: 10.1109/IEMBS.2010.5625988.
8. van der Lende M, Surges R, Sander JW, et al. Cardiac arrhythmias during or after epileptic seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; jnnp-2015- 310559. doi: 10.1136/jnnp-2015-310559
9. van Elmpt WJC, Nijsen TME, Griep PAM, et al. A model of heart rate changes to detect seizures in severe epilepsy. Seizure 2006; 15: 366–375. doi: 10.1016/j.seizure.2006.03.005.
10. Hampel KG, Vatter H, Elger CE, et al. Cardiac-based vagus nerve stimulation reduced seizure duration in a patient with refractory epilepsy. Seizure 2015; 26: 81–85. doi: 10.1016/j.seizure.2015.02.004.
11. Boon P, Vonck K, van Rijckevorsel K, et al. A prospective, multicenter study of cardiac-based seizure detection to activate vagus nerve stimulation. Seizure 2015; 32: 52–61. doi: 10.1016/j.seizure.2015.08.011.
12. Vandecasteele K, De Cooman T, Gu Y, et al. Automated Epileptic Seizure Detection Based on Wearable ECG and PPG in a Hospital Environment. Sensors 2017; 17: 2338. doi: 10.3390/s17102338.
13. Pavei J, Heinzen RG, Novakova B, et al. Early Seizure Detection Based on Cardiac Autonomic Regulation Dynamics. Front Physiol 2017; 8: 765. doi: 10.3389/fphys.2017.00765. eCollection 2017.
14. De Cooman T, Varon C, Hunyadi B, et al. Online Automated Seizure Detection in Temporal Lobe Epilepsy Patients Using Single-lead ECG. Int J Neural Syst 2017; 27: 1750022. doi: 10.1142/s0129065717500228
15. Moridani MK, Farhadi H. Heart rate variability as a biomarker for epilepsy seizure prediction. Bratisl Med J 2017; 118: 3–8. doi: 10.4149/BLL_2017_001.
16. Fujiwara K, Miyajima M, Yamakawa T. Epileptic Seizure Prediction Based on Multivariate Statistical Process Control of Heart Rate Variability Features. IEEE Trans Biomed Eng 2016; 63: 1321–1332. doi: 10.1109/TBME.2015.2512276.
17. Qaraqe M, Ismail M, Serpedin E, et al. Epileptic seizure onset detection based on EEG and ECG data fusion. Epilepsy Behav 2016; 58: 48–60. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.02.039.
18. Bateman LM, Li C-S, Seyal M. Ictal hypoxemia in localization-related epilepsy: analysis of incidence, severity and risk factors. Brain 2008; 131: 3239–3245. doi: 10.1093/brain/awn277.
19. Goldenholz DM, Kuhn A, Austermuehle A, et al. Long-term monitoring of cardiorespiratory patterns in drug-resistant epilepsy. Epilepsia 2017; 58: 77–84. doi: 10.1111/epi.13606.
20. Poh M-Z, Loddenkemper T, Reinsberger C, et al. Convulsive seizure detection using a wrist-worn electrodermal activity and accelerometry biosensor: Wrist-Worn Convulsive Seizure Detection. Epilepsia 2012; 53: e93–e97. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03444.x
21. Onorati F, Regalia G, Caborni C, et al. Multicenter clinical assessment of improved wearable multimodal convulsive seizure detectors. Epilepsia 2017; 58: 1870–1879. doi: 10.1111/epi.13899.
22. Cogan D, Birjandtalab J, Nourani M, et al. Multi-Biosignal Analysis for Epileptic Seizure Monitoring. Int J Neural Syst 2017; 27: 1650031.
23. Leijten FSS, the Dutch TeleEpilepsy Consortium. Multimodal seizure detection: A review. Epilepsia 2018; 59: 42–47.
24. Cogan D, Heydarzadeh M, Nourani M. Personalization of NonEEGbased seizure detection systems. In: 2016 38th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Orlando, FL, USA: IEEE, pp. 6349–6352. doi: 10.1109/EMBC.2016.7592180.
25. De Cooman T, Varon C, Van de Vel A, et al. Adaptive nocturnal seizure detection using heart rate and low-complexity novelty detection. Seizure 2018; 59: 48–53. doi: 10.1016/j.seizure.2018.04.02